Karena berantaraksi dengan makromolekul hayati tak-simetri yang aktif-optik seperti protein, polinukleotida, atau glikolipid yang bekerja sebagai reseptor, maka sangat masuk akal jika banyak obat yang mempunyai kekhasan stereokimia. Ini berarti terdapat perbedaan kerja antara isomer-isomer senyawa yang sama; satu isomer mempunyai aktifitas farmakologi, sedangkan yang lain boleh dikatakan tak aktif.
- Isomer optik
Isomerisasi optik adalah akibat dissimetri pada substitusi molekul. Dissimetri mengandung arti hilangnya atau tidak adanya kesimetrian. Isomer optik (enansiomer) dapat mempunyai faali yang sangat berlainan, asalkan antaraksinya dengan reseptor atau dengan struktur efektor lain melibatkan atom karbon asimetri pada molekul enansiomer dan ketiga substituen yang berbeda pada atom karbon itu berantaraksi dengan reseptor. Hipotesis Easson-Stedman mengandaikan bahwa antaraksi tiga-titik menjamin sifat stereo-spesifik, karena hanya satu enantiomer yang akan cocok; yang lain hanya mampu bergabung pada dua titik, seperti pada Gambar 1, yaitu reaksi dengan reseptor hipotetik yang datar. Kestereoaspesifikan reseptor dapat berubah bila konformasi reseptor berubah akibat antaraksi reseptor-obat.
Gambar 1 Model karbon khiral kedua enantiomer norepinefrina yang membuat kontak dengan reseptor. Enantiomer yang satu membuat kontak tiga titik, yang mutlak bagiaktifitak farmakologi, enantiomer lain hanya membuat kontak dua titik, karena atom C tidak dapat terikat pada sisi ikatan H. Gambar tersebut melukiskan hipotesi Easson-Stedman
Perbedaan dalam kerja farmakologi antara dua enantiomer dapat besar sekali. Meskipun pasangan obat enantiomer agak sering mempunyai potensi berbeda, senyawa itu jarang merupakan antagonis satu sama lain, sebab perbedaan kerjanya disebabkan oleh sifat ikatannya; antagonis biasanya lebih kuat terikat dari pada agonis, dan enantiomer suatu pasangan yang kurang aktif tidak mampu mendesak enantiomer yang lebih aktif dari reseptor. Demikian pula, obat tak khas seperti anestika umum, tidak stereo-spesifik karena tidak bekerja pada reseptor khas, yang biasanya adalah makromolekul dissimetri.
Obat diastereomer – yang mempunyai dua atau lebih pusat asimetri – biasanya hanya satu konfigurasi yang aktif. Berbeda dengan enansiomer, yang memunyai sifat fisikokimia yang sama, maka absorpsi, distribusi, ikatan reseptor, metabolisme, dan setiap aspek lain yang mempengaruhi aktivitas farmakologi suatau obat, berbeda untuk masing-masing diastereomer.
- Isomer geometri
Isomer cis/trans adalah hasil rotasi terbatas sepanjang ikatan kimia yang ditimbulkan oleh ikatan rangkap atau sistem cincin kaku dalam molekul isomer. Isomer cis/trans bukan bayangan cermin dan mempunyai sifat fisikokimiaberlainan, yang tercermin pada aktivitas farmakologi.karena gugus-gugus fungsi dalam molekul ini terpisah pada jarak berbeda-beda dalam berbagai isomer itu, maka menurut aturan, gugus-gugus itu tidak mungkin terikat pada reseptor yang sama. Karena itu, isomerisme geometri sendiri bukan merupakan daya rarik utama bagi ahli kimia medisinal. Yang penting sebagai hasil isomerisme itu adalah kereaktifan dan ketercapaian substituen dalam kerangka kaku itu.
- Isomerisme konformasional
Konsep dan kenyataan biofisika tentang konformasi obat ‘yang disukai’ serta peranannya yang kuat dalam mengikat reseptor, merupakan persoalan yang dewasa ini ramai diperdebatkan para ahli farmakologi molekul. Untuk senyawa alfatik, proyeksi Newman yang terkenal dugunakan untuk untuk memperlihatkan kedudukan nisbi berbagai substituen pasa dua atom yang saling berhubungan. Misalnya, gambar 2 memperlihatkan beberapa kemungkinan konformer asetilkholin.
Gambar 2 Proyeksi Newman untuk konformer asitilkolin
Pertibangan mengenai bagaimanan bentuk konformer penting jika dalam pertitungan jarak antar gugus sebenarnya dalam obat, yang berperan dalam penyesuaian dan pengikatan dalam reseptor.
Struktur elektronik dan efeknya pada aktivitas obat
- Efek elektronik langsung
Efek ini terutama menyangkut ikatan kovalen, yang meliputi perhimpitan lintasan elektron. ‘Kekuatan’ ikatan kovalen, jarak antaratom yang terentang karena ikatan ini, dan tetapan disosiasi, semuanya merupakan akibat langsung dari sifat dasar ikatan kovalen.
Efek elektrnik tak-langsung terjadi pada jarak yang lebih panjang dibandingkan dengan efek langsung. Efek ini antara lain oleh adanya gaya van der waals dan momen dwikutub yang merupakan hasil polarisasi atau keterpolaran—gangguan tetap atau gangguan terimbas pada penyebaran eektron dalam mlekul.
Semua aktivitas gaya tersebut sangat penting untuk telaah hubungan kuntitatif struktur—aktivitas (HKSA) karena efek elektronik substituen, melalui resonansi dapat mengubah sifat stereon elektronik molekul dan dengan demikian mempengaruhi aktivitas hayatinya.
- Korelasi Hammet
Korelasi Hammet menyatakan secara kuntitatif hubungan antara reaktivitas kimiawi dengan sifat pemberi-elektron dan penerima-elektron suatu substituen. Tetapan Hammet (σ) dituliskan sebagai:
KX adalah tetapan disosiasi molekul yang mengandung substituen X; KH adalah tetapan disosiasi molekul yang tidak tersubstitusi.
- Pengionan obat
Pengionan adalah fungsi lain struktur eektronik moleku obat. pKa obat merupakan hal penting bagi aktivitas farmakooginya, karena berpengaruh pada menyerapan dan penghantaran obat melalui membran sel. Dalam beberapa hal, yang efektif pada keaadaaan hayati hanyalah bentuk ion suatu obat.
Ikatan kimia dan aktivitas hayati
Secara molekul, aktivitas obat dimulai sejak antaraksinya dengan suatu reseptor. Karena penggabungan molekul kecil (misalnya obat) dengan makromolekul (misalnya reseptor didorong dan dimantapkan oleh pembentukan ikatan, maka pengertian tentang sifat dan kombinasi berbagai ikatan kimia sangat penting bagi ahli kimia medisinal. Ikatan kovalen dan nonkovalen kedua-duanya berdasarkan interaksi elektronik, tetapi sangat berbeda kestabilannya, yang dinyatakan dengan energi disosisasi ikatan. Walaupun tidak terdapat hubungan langsung antara energi ikatan dan kekuatan obat, nilai energi ikatan memberikan perkiraan yang mendekati tentang kemudahan pembentukan dan penguraian, serta tentang kekuatan nisbi berbagai jenis ikatan.
Jenis-jenis ikatan kimia tersebut yaitu:
· Ikatan van der Waals
· Antaraksi hidrofob
· Ikatan hodrogen
· Alih muatan
· Dipol
· Ikatan ion
· Ikatan kovalen
Aspek kimia kuantum pada kerja obat
Perhitungan kimia kuantum yang sangat dibantu oleh komputer modern, dapat memberikan dua macam keterangan, yaitu:
1. dapat menggambarkan penyebaran elektron dalam molekul, meramalkannya untuk senyawa yang belum dikenal, dan menghitung jarak antar atom;
2. perhitungan berulang dapat menggambarkan kandungan energi nisbi—yaitu kestabilan nisbi—pada semua konformer molekul yang mungkin, maupun menunjukkan kenformasi ‘penting’ yang diperlukan untuk pengikatan reseptor.
Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologis obat
Crum, Brown dan Fraser (1869) mengemukakan konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia. Mereka menunjukkan bahwa aktivitas biologis beberapa alkaloida alam mengandung gugus amonium tersier akan berubah atau hilang bila direaksikan dengan metil iodida, melalui reaksi metilasi membentuk amonium kuarterner. Mereka membuat postulat bahwa efek biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya.
Overton (1897) dan Meyer (1899) memperlihatkan bahwa efek anestesi beberapa senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi ternyata berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
Ferguson (1939) menunjukkan bahwa aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air dan memberikan postulat bahwa aktivitas biologis obat yang berstruktur tidak khas tergantung pada aktivitas termodinamik. Ferguson juga merumuskan hubungan aktivitas senyawa seri homolog dengan beberapa sifat kimia fisika, melalui persamaan sebagai berikut:
Ci = k . (Ai)m
dimana, Ci = kadar dari sejumlah i anggota seri yang menghasilkan respon sama.
k, m = tetapan sistem.
Ai = tetapan parameter tetapan fisika, seperti kalarutan, koefisien partisi, tekanan uap dan jumlah atom C pada rantai samping.
Pendekatan hubungan struktur dan aktivitas biologis mulai berkembang dengan pesat setelah tahun 1960-an, dengan dipolopori oleh Corwin Hanschdan kawann-kawan yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi, atau ukuran molekul. Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu parameter hidrofob, elektronik dan sterik, pada suatu seri molekul, mulai dikembangkan secara lebih intensif. Hubungan atau korelasi yang baik digunakan untuk menunjang model interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang lebih menguntungkan.
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting bidang kimia medisinal dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang tinggi, toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkain kenyamanan yang lebih besar. Selain itu, denagn menggunakan model HKSA tersebut lebih menghemat biaya (ekonomis) karena untuk mendapatkan suatu obat baru dengan aktiviats yang dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga memperpendek jalur sintesis.
0 komentar:
Post a Comment